近日，沈阳药科大学无涯学院何仲贵教授、孙进教授团队在前体药物递送领域取得的最新科研成果分别发表在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry (10.1021/acs.jmedchem.8b00293, IF=6.3, 2018,61(11):4904-4917)和药剂学权威期刊Journal of Controlled Release(10.1016/j.jconrel.2018.07.010, IF =7.8, 2018,285:187-199)上。

近年来，何仲贵教授和孙进教授团队一直专注于基于药物转运体的口服前药研究，例如靶向肠道新型有机阳离子转运体2（novel organic cation transporter 2，OCTN2）的吉西他滨口服前药，可以提高口服生物利用度约5倍，非常适合吉西他滨的口服节拍式化疗，且90%的药物以前药形式通过肠壁细胞，降低了口服化疗药物的胃肠道毒性，该工作发表在Journal of Medicinal Chemistry（10.1021/acs.jmedchem.7b00049, 2017;60(6):2552-2561）。今年，该团队在静脉注射体内结合白蛋白型大分子前药领域取得新进展。

白蛋白在体循环中半衰期长达19天，具有显著的实体瘤靶向性，因而是化疗药物的优良载体。利用马来酰亚胺基与白蛋白Cys-34的游离巯基可以发生迈克尔加成反应（原位大分子前药策略），从而达到利用内源性白蛋白作为药物载体的目的。通过优化控释策略并结合原位大分子前药策略，分别筛选出了2个抑瘤率超过90%且安全性良好的多西他赛（DTX）和吉西他滨（GEM）前药。一方面，设计了多西他赛-马来酰亚胺前药：含有单硫键、氧化敏感的DSM；含有二硫键、还原敏感的DSSM。另一方面，设计了吉西他滨-马来酰亚胺前药：碳酸酯类还原/非还原敏感的8b和8a；氨基甲酸酯类还原/非还原敏感的11b和11a。最终，DSM、DSSM和8a、8b表现出显著提高的生物利用度、肿瘤靶向性和细胞内特异性活化的优势，并在4T1荷瘤小鼠模型中具有良好的抗肿瘤效果和较高的安全性，具有良好的应用前景。该研究得到了国家自然基金的支持。

两篇文章题目分别为“Striking a Balance between Carbonate/Carbamate Linkage Bond and Reduction-Sensitive Disulfide Bond-Bearing Linker for Tailored Controlled Release: In Situ Covalent-Albumin-Binding Gemcitabine Prodrugs Promote Bioavailability and Tumor Accumulation”(DOI: 10.1021/acs.jmedchem. 8b00293)和“Precisely albumin-hitchhiking tumor cell-activated reduction/ oxidation-responsive docetaxel prodrugs for the hyperselective treatment of breast cancer”（DOI：10.1016/j.jconrel.2018.07.010）。

附图：

图1.原位结合白蛋白型多西他赛前药的体内传递机制示意图

图2.四种吉西他滨前药经静注并与内源性白蛋白形成复合物后释放母药吉西他滨的分子机制