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知母皂苷元衍生物作为抗老年痴呆1.1类新药的研究与开发

发布时间:2017/07/18 09:43:13   发布机构:科研处   浏览次数:

阿尔茨海默病Alzheimer Disease, AD又称老年性痴呆,由德国病理学家阿尔茨海默1907首次发现并以自己名字为其命名的一种进行性发展的致死性神经退行性疾病。据统计目前全球己有超过4680例阿尔茨海默病患,且呈现出快速增长的趋势,预计2050年患病人数将会突破1亿3150例,其中71%的患者将集中在中国、印度等发展中国家。AD作为当前社会仅次于心脏病、肿瘤和脑血管病之后的第大致死疾病,多发病于65岁以上老人,严重影响老年人的生活质量。由于AD的发病机制还十分清楚,不能早期诊断,更无有效的治疗措施,因此被称为21世纪病。现全球每年投入老年痴呆及相关疾病的费用十分惊人,仅2016年一年就耗资8180亿美元,并逐年增长。在AD发病的众多学说中,β-淀粉样蛋白学说日益成为众多学者和医药巨头的研究热点,具有高度聚集能力,经神经元产生分泌后,会迅速聚集,形成可溶状态的寡聚体,然后进一步聚集形成纤维而沉积在脑内。进而引发突触变化、Tau蛋白异常磷酸化、递质丢失、神经胶质增生和炎症反应等一系列病理变化,最终导致AD发生。

众多研究表明,知母中的知母皂苷类化合物有治疗老年痴呆、神经保护降血糖、增强免疫力、抗衰老等多种功效,且由于知母对老年痴呆和神经保护的作用十分显著引起越来越国内外学者对知母的关注和重视。

本校宋少江课题组以从中药知母中提取分离得到的高纯度知母皂苷元为母体,以计算机辅助药物设计为指导,对其进行结构修饰和改造,得到系列化合物,再用体外药理模型进行活性筛选验证,探讨药效作用机制。对接数据显示对知母皂苷元结构中3位羟基和F环进行开环后的26位羟基进行修饰,可获得活性更好的化合物,根据以上设计思路,本课题组合成了百个化合物。并对所合成的衍生物进行专利保护,使其成为具有独立知识产权的新化合物。

经体外活性实验研究发现,多个化合物具有十分显著的抗阿尔茨海默病活性。其中ZMZGY-S具有较好的抑制β-淀粉样蛋白聚集和纤维形成的活性,进一步药效评价表明ZMZGY-S具有提高多种痴呆模型的学习记忆,同时具有预防和治疗老年痴呆的功效。

本课题组完成了知母皂苷元原料制备工艺和ZMZGY-S衍生物的合成工艺及其制剂的新药开发。ZMZGY-S合成工艺的反应过程稳定,工艺成本较低,环境污染少,操作简便利于生产,可实现从原料药到制剂的工业化生产此外还进行了药效学评价以及急毒等安全性试验,并委托GLP实验室进行ZMZGY-S的进一步药效确认及毒理实验。实验证明ZMZGY-S是安全、有效,具有开发前景的抗老年痴呆新药。原料药制备工艺及化合物结构已申请专利并公开。为了更早地实现ZMZGY-S治疗老年痴呆的价值,本课题组与山东罗欣药业股份有限公司签订了1.1类新药的合作协议,将其转让开发,转让费为900万元,共同研发具有自主知识产权的治疗老年痴呆疾病的新药,有突出的社会效益与社会价值。同时在研发过程中,授权专利2项,获得了国家自然基金、省自然基金和国家十一五重大专项候选药物等多个国家和省部级基金的资助,并发表了知母相关的SCI论文8篇。目前该项目还在持续进行中,我们将继续对知母皂苷元进行结构改造,丰富其化学结构的多样性,同时使用多种药理学评价方法,以期发现活性更加显著的化合物,对活性好的衍生物进行抗老年痴呆活性深入的机制研究。

丰富的植物及天然产物资源具有巨大的经济价值和应用价值,而我国是天然资源大国,也是应用天然产物历史最悠久的国家之一。药用植物赋予了天然产物的结构多样性和特有的生物学活性,天然产物一直是先导化合物甚至是药物的重要来源,以天然产物的药效骨架及模板开展天然产物的研究从而获取结构新颖、药理活性增强及成药性改善的先导化合物或候选药物,是新药研发的重要途径之一。运用最新研究理论成果,结合现代科学技术和研究方法来发掘有效的药物,将为防治AD药物的开发开创新的局面,具有重大的意义。

                               

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