脑胶质瘤是大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤，居颅内肿瘤发病率的首位，传统的治疗方法都无法达到根治效果，绝大多数患者的平均存活期不到一年。因此，迫切需要开发新的治疗药物。我校生命科学与生物制药学院神经药理课题组与我校特聘教授、辽宁省攀登学者孙宝山教授合作，基于原花青素抗癌活性和能穿过血脑屏障的良好特性，系统深入地研究了从葡萄籽提取物中分离纯化得到的原花青素低聚体F2抗恶性胶质瘤的分子机制，从而接揭开了葡萄籽原花青素抗肿瘤的神秘面纱。相关内容发表在国际免疫药理学杂志（Int Immunopharmacol, 2013, 15 (4): 756-63，影响因子2.376）。

甲酰肽受体（formyl peptide receptor 1, FPR1）是Gi蛋白偶联的趋化性受体，近年来研究发现FPR1可选择性高表达于人恶性胶质瘤细胞，且与胶质瘤的恶性程度密切相关。当FPR1被内源性（来源于坏死的胶质瘤细胞）激动剂激活后，将介导肿瘤细胞的迁移、存活、增殖及血管新生。因此，FPR1可以作为一个开发新型治疗恶性胶质瘤药物的分子靶点。

F2是聚合度为2-15的原花青素低聚体的混合物（Fig. 1），为阐明其抗肿瘤的作用与机制，该科研团队选用了高表达FPR1的人恶性胶质瘤细胞U-87，系统研究了F2单独作用和F2与完全激动剂甲酰肽（N-formyl-Met-Leu-Phe, fMLF）联用时对FPR1功能和信号通路的影响。

研究发现，F2单独作用可以通过FPR1诱导U-87细胞趋化，且能显著抑制fMLF介导的趋化效应，提示F2和fMLF可能共享同一受体。当U-87细胞表面的FPR1被基因沉默或被抗FPR1抗体占据时，F2和fMLF诱导的趋化反应均被抑制。F2可竞争性拮抗荧光标记的FPR1配体fNLFNYK（100nM)与FPR1结合，说明FPR1可特异性作用于FPR1。因此，F2可激活FPR1，并通过该受体介导趋化反应。

进而发现此外，该研究团队还发现F2能够抑制fMLF诱导肿瘤细胞的侵袭（Fig. 2）。

深入研究发现，F2可激活与细胞迁移有关的PI3K-PKC-MAPKs信号通路，提示F2单独作用可激活FPR1，具有激动剂的特征。但与完全激动剂fMLF相比，F2的不能诱导钙动员，不能激活FPR1介导的PI3K-AKT信号通路，提示F2是一个弱的激动剂（Fig. 3）。

当F2与fMLF共同作用时，F2能够拮抗fMLF的效应，且F2能够抑制fMLF诱导的MAPKs信号通路的活化（Fig. 4）。综上所述，F2单独作用时能部分激动FPR1，而与完全激动剂联用时，又能拮抗完全激动剂的效应，提示F2为FPR1的部分激动剂。

总之该研究阐明原花青素低聚体F2是FPR1部分激动剂的新角色，揭开了葡萄籽原花青素低聚体抗肿瘤的面纱，也为进一步以FPR1为靶点研究新型抗肿瘤药物奠定了基础。该研究工作得到了国家自然科学基金项目的支持。